Здание, в котором располагается храм святителя Митрофана Воронежского, было возведено в 1781-1799 годах как часть мужского Преображенского монастыря. В 1799 году монастырь был преобразован в архиерейский дом в составе Спасо-Преображенского монастыря Перми. Это сооружение является вторым по времени постройки каменным зданием города.
Крестовая (домовая) церковь при архиерейском доме была основана в 1836 году. 20 ноября 1836 года новоустроенный храм во имя святителя Митрофана Воронежского был освящен архиепископом Пермским и Екатеринбургским Аркадием. Согласно историческим записям, церковь располагалась в верхнем этаже здания, имела просторное помещение с папертью и деревянным крыльцом, покрытым листовым железом и выкрашенным малахитовой краской.
В 1920 году здание архиерейского дома было секуляризировано. Помещения использовались для размещения отделов центрального кооператива и госпиталя Губэвака. Домовая Свято-Митрофаниевская церковь была передана Пермскому Научно-промышленному музею, а с марта 1922 года все здание перешло в ведение музея полностью. В помещении бывшей крестовой церкви долгое время размещалась палеонтологическая экспозиция.
В начале XXI века здание было возвращено Пермской епархии Русской Православной Церкви. В 2010 году проводились работы по благоустройству соборной площади, а в 2011 году началась реставрация Крестовой Свято-Митрофаньевской церкви. В настоящее время в здании возобновлены богослужения.
